Wie entstehen Ketonkörper?

Dass Ketonkörper gut sein sollen, haben wir irgendwie schon einmal gehört. Auch dass sie entstehen, wenn man nur sehr wenige Kohlenhydrate zu sich nimmt. Aber wo im Körper werden diese Ketonkörper genau hergestellt? Und wie läuft das ab?

Ketonkörper werden in der Leber hergestellt. Ihre Synthese wird Ketogenese genannt. Voraussetzung für die Ketogenese ist eine längere Fastenperiode oder eine sehr kohlenhydratarme Ernährung. Wie ich im letzten Artikel über den Stoffwechsel ohne Kohlenhydrate beschrieben habe, werden beim Fasten oder dem Verzicht auf Kohlenhydrate vermehrt Fettsäuren aus den Fettspeichern abgebaut. Sie gelangen über den Blutkreislauf zur Leber. Die Fettsäuren gelangen auch zum Muskel und zu anderen Organen und werden dort komplett zu Wasser und CO₂ abgebaut. Die gewonnene Energie wird für Muskelbewegung oder andere Aktivitäten der Organe genutzt. Die Leber hingegen kommt bei einem sehr hohen Angebot an Fettsäuren nicht mehr mit dem Abbau hinterher. Es entsteht sozusagen ein Stau vor dem Citratzyklus.

Stell dir vor, der Citratzyklus ist eine Achterbahn. Die funktioniert nur solange alle Wagen, die losfahren, irgendwann wieder zum Ziel zurückkehren. Fahrgäste steigen aus und neue Gäste steigen ein. Was passiert, wenn die Wagen aber auf’s Abstellgleis befördert werden? Die alten Fahrgäste dürfen zwar noch aussteigen, aber der Wagen hält nicht mehr beim Einstieg für die neuen Fahrgäste sondern wird stillgelegt. Es entsteht ein Stau. Das Wetter ist sonnig aber nicht zu warm – perfekt für eine Achterbahnfahrt – und eigentlich wollte fast jeder im Freizeitpark dort eine Runde drehen. Aber es kommen einfach keine Wagen mehr. Die Schlange wird länger und länger, bis die Leute keinen Bock mehr haben und beleidigt abdrehen. Sie suchen sich eine andere Attraktion. Dann eben Wildwasserrafting. Das ist die Ketogenese. Citratzyklus ist besetzt. Nervt. Dann also ab, alle Fettsäuren in die Ketogenese!

Na gut. Aber welcher Witzbold sorgt denn bitte mitten an einem gut besuchten Tag dafür, dass die Achterbahnwagen auf das Abstellgleis fahren? Die Wahrheit ist, das passiert eigentlich ständig, denn die Wagen werden laufend auf das Abstellgleis gefahren und von einem Experten gewartet. Es existieren aber so viele Reservewagen, dass für jeden Wagen, der auf das Abstellgleis fährt, wieder einer in die Bahn rollt und den Betrieb am Laufen hält. Dann hat wohl unser Wartungsarbeiter gepennt…

Übersetzt in die Sprache der Biochemiker und Ernährungswissenschaftler sind die Achterbahnwagen Oxalacetat. Das hält den Citratzyklus am Laufen und dreht sich ständig mit im Kreis. Am Anfang einer Runde Citratzyklus nimmt das Oxalacetat eine aktivierte, zerkleinerte Fettsäure auf. Sie verbinden sich und drehen eine Runde, wobei unterwegs einige Modifikationen passieren (Das ist ’ne richtige Action-Achterbahn). Am Ende der Runde trennt sich das, was von der Fettsäure übrig geblieben ist, wieder vom Oxalacetat und das Oxalacetat nimmt einen neuen „Fahrgast“ auf. Oxalacetat ist aber nicht sonderlich stabil und zerfällt bei Körpertemperatur sehr leicht, weswegen es laufend wieder nachgefüllt werden muss. Dafür braucht es Kohlenhydrate. Ja, richtig gehört. Oh nein, oh Schreck. Der Körper braucht Kohlenhydrate? Um Oxalacetat in ausreichender Menge herzustellen auf jeden Fall. Daher kam der alte Spruch „Fett verbrennt in der Flamme der Kohlenhydrate“.

Aber unser Stoffwechsel ist ein gescheites kleines Kerlchen. Der denkt sich einfach „… ach, ich lass mich jetzt nicht großartig stressen, das Wildwasserrafting ist auch cool. Vielleicht ist das nur ein Hype um diese Citratzyklus-Achterbahn und mir gefällt am Ende sogar das Ketogenese-Wildwasserrafting besser…“. Gesagt, getan, alle Fettsäuren, die keinen Platz mehr im Citratzyklus ergattert haben wandern zur Ketogenese. Dieser Weg ist nicht besser oder schlechter. Er ist einfach anders. Die Ketogenese versteckt sich im Mitochondrium, dem Kraftwerk der Zelle. Nicht vergessen, wir befinden uns immer noch in der Leber.

Die Ketogenese gliedert sich in drei Schritte. Anders gesagt: Unser Wildwasserrafting hat drei Action-Elemente. Man steigt immer allein in ein Kanu ein, aber direkt am Beginn schon werden zwei Kanus miteinander verbunden. Hat was von einem Tandem. Wissenschaftlich gesagt, kondensieren zwei Moleküle Acetyl-CoA (das sind die aktivierten und zerkleinerten Fettsäuren) zu Acetoacetyl-CoA (dem Tandem). Der Mitarbeiter, der hierfür zuständig ist, heißt Acetoacetyl-CoA Thiolase. Sein Spitzname ist T2. Wie die anderen Mitarbeiter trägt er das Shirt des Freizeitparks. Statt „Team“ steht „Enzym“ drauf. Das ist die Gruppe der aktiven Mitarbeiter.

Das Tandem dreht eine Runde auf der Wasserbahn…. plötzlich… oh Schreck, da kommt ein Kanu von rechts!!! Wasser spritzt von oben aus Düsen, alle Insassen werden nass, und mit einem großen Ruck stößt das einzelne Kanu gegen das Tandem. Schreckmoment. Dann lachen alle, denn es gehört zum Entertainment. Das dritte Kanu wurde auch wieder von einem Mitarbeiter mit den anderen verbunden. Auf Wissenschafts-Deutsch: Ein drittes Molekül Acetyl-CoA kondensiert mit zuvor gebildeten Acetoacetyl-CoA und es entsteht 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA. Ein Glück hat dieses Ding aus 3 Kanus auch einen Spitznamen: HMG-CoA. Ja, ich weiß, nicht besonders fancy. Aber zumindest kurz! Der Mitarbeiter, der das dritte Kanu angehängt hat, heißt übrigens mitochondrielle HMG-CoA-Synthase. Freunde nennen ihn mHS.

Das Wildwasserrafting würde aber keinen Spaß machen, wenn jetzt schon Schluß wäre. Die Insassen düsen ein paar Stromschnellen entlang, fallen fast aus dem Kanu, werden nass und amüsieren sich. Im dritten Schritt der Ketogenese wird HMG-CoA zu Acetoacetat und Acetyl-CoA gespalten. Acetoacetat ist der erste Ketonkörper, der hierbei entstanden ist. Für ein Kanu ist die Fahrt also hier zu Ende. Zwei Kanus sind immer noch verbunden, aber der Insasse des dritten Kanus hat leider den Schlüssel für das Schloß zwischen den beiden verbundenen Kanus dabei. Sie können nicht mehr getrennt werden. Das Tandem ist auf ewig verbunden, zu Acetoacetat. Der dritte Mitarbeiter war übrigens eine Mitarbeiterin! Die HMG-CoA-Lyase. Sie hat das eine Kanu von den anderen getrennt.

Wie entstehen die anderen beiden Ketonkörper? Der zweite Ketonkörper, 3-Hydroxybutyrat, entsteht aus Acetoacetat. Dies wird einfach durch einen weiteren Mitarbeiter umgewandelt. Das Kanu kann quasi magisch seine Form ändern. Hiermit verlassen wir den Freizeitpark. Denn in meiner Wildwasserrafting-Erfahrung hat noch nie ein Kanu seine Form auf magische Weise verändert. Im Stoffwechsel hingegen ist so gut wie alles möglich. Maaagic! Oder einfach: Chemie.

Der dritte Ketonkörper, Acetat, entsteht indem Acetoacetat spontan in zwei Teile zerfällt.

Die Leber selbst kann keine Ketonkörper verwenden. Sie werden deshalb an das Blut abgegeben und so den anderen Organen zur Verfügung gestellt. Wie aus Ketonkörpern wieder Energie wird, das erkläre ich im nächsten Artikel.

Übrigens: Nicht nur aus Fettsäuren, auch aus bestimmten Aminosäuren, den sogenannten ketogenen Aminosäuren, können Ketonkörper entstehen.

Du willst wissen, was Ketonkörper eigentlich sind? Das liest du in unserem Artikel „Wie definiert man Ketose?“

Du möchtest wissen, welcher verrückte Mensch sich solche Vergleiche einfallen lässt? Dann schau mal auf unserer Team Seite vorbei.

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Apropos Details: Hier noch ein Schema, ein biochemischer Reaktionsweg. So sehen die ganzen Moleküle mit ihrer chemischen Strukturformel aus. Wenn du noch mehr Details wissen willst und absolut keine Lust auf kindische Freizeitpark-Vergleiche hast: Nach dem biochemischen Schema kommt die geballte Wissenschaft. Unverblümt und voller Fachtermini. Die selbe Sache, anders beschrieben.

Bei der Ketogenese wird das aus der β-Oxidation von Fettsäuren stammende Acetyl-CoA enzymatisch zu AcAc und 3HB umgewandelt. Dieser Prozess findet in den Mitochondrien der Hepatocyten statt.

Das durch die β-Oxidation der Fettsäuren entstandene Acetyl-CoA wird bei nicht ketogener Stoffwechsellage im Citratzyklus vollständig zu H₂O und CO₂ oxidiert. Hierzu kondensiert es mit Oxalacetat, welches bei Körpertemperatur allerdings instabil ist und zudem für die cataplerotische Reaktion der Gluconeogenese verwendet wird, weswegen es laufend durch die anaplerotische Reaktion der Synthese aus Pyruvat nachgeliefert werden muss. Pyruvat wird nur durch Glykolyse ausreichend zur Verfügung gestellt, wodurch Oxalacetat bei Glukosemangel durch Fasten oder extrem kohlenhydratarme Ernährung nicht in ausreichender Menge zur Verfügung steht, um den Citratzyklus in ausreichendem Maße für das gleichzeitig entstehende erhöhte Angebot von Acetyl-CoA aus der β-Oxidation aktiv zu halten. Das Überangebot an Acetyl-CoA wird nun der Ketogenese zugeführt.

Konkret gliedert sich die Ketogenese in drei Schritte:

Im ersten Schritt kondensieren zwei Moleküle Acetyl-CoA zu Acetoacetyl-CoA. Diese reversible Reaktion wird vom Enzym Acetoacetyl-CoA Thiolase (β-Ketothiolase, T2) katalysiert.

Acetyl-CoA + Acetyl-CoA ↔ Acetoacetyl-CoA + CoA

Im zweiten Schritt kondensiert ein drittes Molekül Acetyl-CoA mit dem zuvor gebildeten Acetoacetyl-CoA und 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) wird gebildet. Diese Reaktion ist irreversibel und wird durch die mitochondrielle HMG-CoA-Synthase (mHS) katalysiert.

Acetyl-CoA + Acetoacetyl-CoA → 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA + CoA

Im dritten Schritt der Ketogenese wird HMG-CoA durch die HMG-CoA-Lyase zu Acetoacetat und Acetyl-CoA gespalten.

3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA → Acetoacetat + Acetyl-CoA

Zwar ist 3HB chemisch gesehen kein Keton, aber es wird in der Medizin zusammen mit AcAc als Ketonkörper bezeichnet, da 3HB und AcAc sehr schnell ineinander umgewandelt werden können.

Acetoacetat + NADH + H+ ↔ 3-Hydroxybutyrat + NAD+

Die Interkonvertierung wird von der 3-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase, einem NAD-abhängigen Enzym, katalysiert.

AcAc zerfällt durch spontane Decarboxylierung, ohne enzymatische Katalyse, zu Aceton, welches flüchtig ist, nicht weiter metabolisiert werden kann und deshalb über Urin und Ausatemluft ausgeschieden wird. Die enzymatische Umwandlung von AcAc zu 3HB dient somit der Energiekonservierung, denn 3HB kann nicht mehr spontan zu Aceton zerfallen.

Ketogene Aminosäuren stellen ebenfalls eine Ausgangssubstanz zur Synthese von Ketonkörpern dar. Leucin und Lysin sind ketogene Aminosäuren, Isoleucin, Tryptophan, Tyrosin und Phenylalanin können sowohl ketogen als auch glucogen wirken. Leucin, die mengenmäßig bedeutenste ketogene Aminosäure, wird direkt zu HMG-CoA abgebaut, stimuliert aber gleichzeitig die Insulinsekretion, was wiederum die Ketogenese hemmt.